بررسی ارتباط ميان شادابی ،گاما هيدروکسی بوتيرات (GHB) و بيماری کتوزيس در گاوهای شيری
حامد عارفی نیا1، روح الله نورمحمدی2
1- دانش آموخته کارشناسی علوم دامی، دانشگاه علوم کشاورزی و منابع طبیعی گرگان
2-دانشجوی کارشناسی ارشد علوم دامی، دانشگاه بیرجند
چكيده
بر اساس تحقیقات انجام گرفته، بين فاز اوليه گرسنگي يا جيرههاي حاوي كربوهيدرات كم با احساس شادي و نشاط ارتباط وجود دارد. اين احساسات اغلب به بيماري كتوز نسبت داده ميشوند كه در آن اجسام كتوني ميتوانند جايگزين گلوكز به عنوان منبع انرژي براي مغز شوند. يكي از اين اجسام كتوني، بتا- هيدروكسي بوتیريك اسيد (BHB)، ايزومر معروف ضد دارويي ، GHB (گاما- هيدروكسي بوتريك) است. GHB به علت توانايياش در درمان متعلقات الكلي و مخدر و بيهوشي همراه با كاتاپلكسي مورد توجه است. فرض بر این است که شادي و سرخوشي خفيف كه به گرسنگي و جيرههايي با كربوهيدرات كم نسبت داده ميشود، ممكن است در نتيجه بخشي از اعمال BHB و GHB بر مغز باشند. مخصوصا اين كه BHB همانند GHB، با تضعيف جزئي بر عليه گيرندههاي GABAB ايجاد نشاط ميكند. چندين راه را كه فرضيهها را آزمايش ميكند، وجود دارد كه شامل مطالعات اتصال گيرندهها در سلولهاي پرورش يافته، مطالعات تشخيصي در جوندگان تعليم داده شده و آزمايشات سايكرومتريك ميباشد. اين مطالعات و ساير مطالعات به بررسي اين موضوع ميپردازند كه آيا BHB و GHB، با توجه به تشابهات ساختاري و مطلوبيت رژيمهاي كتوژنيك و GHB به عنوان يك ضد دارو ، بر خصوصیاتی شيميایی و حالت مغز اثرگذار هستند. در این مطالعه به بررسی ارتباط میان شادابی پس از بیماری کتوزیس در گاوهای شیری پرداخته می شود.
کلمات کلیدی: کتوزیس، BHB، GHB، شادابی، گاو شیری.
مقدمه
از گذشته تا كنون، در بسياري از فرهنگها و در دستورات ديني روزهگرفتن به هدف افزايش طول عمر انجام شده است. روزه گرفتن به دلايل مذهبي در تورات و انجيل، قرآن و مهابهاراتا بيان شده است(17). يكي از محققان بیان کرده است که بعد از 3-2 روز رژيم ATKIN ، احساس ناخوشايندي وجود نخواهد داشت، يك نوع شادي خفيف و اندك بروز خواهد كرد(19). از جنبه تكاملي، شادي خفيف ايجاد شده از گرسنگي كوتاه مدت، اضطراب را كاهش داده و باعث جستجوي غذا ميشود. بيماري كتوز اغلب در روزهاي اول گرسنگي يا رژيمهايي با كربوهيدرات كم اتفاق ميافتد، هنگامي كه هیدرولیز چربي قبل از هیدرولیز كربوهيدرات روي ميدهد، سه جسم كتوني توسط كبد توليد ميشود (2): استون، استواستات و بتا هيدروكسي بوتريك (BHB). با وجود اينكه BHB اغلب به عنوان يك جسم كتوني در نظر گرفته ميشود، بايد ذكر شود كه فاقد گروه كتوني بوده و در واقع زنجيرههاي كوتاه اسيدچرب است. بعد از 3-2 روز گرسنگي، BHB به سطح ميلي مولار در خون ميرسد و به همراه استواستات، مغز را مجهز به منابع پايدار انرژي براي گلوكز ميكند(6). يكسري توضيحات بيوشيميايي براي احساسات نشاط گزارش شده است كه اغلب در ارتباط با دورههاي كوتاه مدت گرسنگي يا رژيمهاي حاوي كربوهيدرات اندك ميباشند. بلام فرض كرده است كه ذخيره استواستات همانند اتانول ايجاد مستي ميكند(7). فیلیپس از مطالعاتش در گاوهاي شيري به اين نتيجه دست يافت كه تجمع ايزوپروپيل در بافت عصبي مسئول گرسنگي و رويدادهاي خيالي است(18).
سبب شناسی
دانشمندان و محققین زیادی درباره کتوزیس تحقیق کرده اند و تا کنون مطالعات بسیاری درباره این بیماری انجام گرفته است. کتوزیس نامی است که به یکی از امراض گاو که مدتها پیدایش پیکرهای ستونی در خون یا عوامل ستنی اطلاق می گردد داده شده است(19). این بیماری در گاوهای شیری و میش های آبستن دیده می شود. و بر خلاف عقیده ی برخی علاوه بر گاوهای شیری و میش های آبستن در گاوهای دیگر حتی گاوهای اخته جوان نیز ظهور می کند(8). کتوزیس یک بیماری قدیمی است که که احتمالا شکل عصبی آن در سال 1894 توسط لاندل شناخته شده است که او آن را زایش دیوانه وار نامید. بعدها معلوم گردید که این بیماری توام با ظهور و پیدایش مقادیر زیاد مواد ستنی و استن در خون و ادرار، شیر و حتی نسوج می باشد(23). لذا نام کتوزیس به آن اطلاق شد. آنچه مسلم است بیماری کتوزیس برخلاف بیماری های عفونی دارای یک عامل مشخص نبوده و بطور کلی تحت اثر استرس که عبارت از علل و سبب های متعدد و متنوع غیر اختصاصی می باشد تولید می گردد(1). بطور کلی کتوزیس زمانی ایجاد می شود که احتیاجات بدن از لحاظ بعضی از مواد خیلی زیاد می گردد. عواملی چون نژاد، سن، جنس، فصول و شرایط جوی، عدم تحرک و فعالیت حیوان، بهداشت جایگاه، کمبود مقدار انرژی و کربوهیدارت جیره، عدم تعادل در میزان کربوهیدارتها، کمبود و زیاد بود بیش از حد پروتئین جیره، کمبود مواد معدنی و ویتامین ها، کاهش تولید اسیدهای چرب فرار در شکمبه، کاهش قدرت تولید و تشکیل ویتامین های گروه B، نارسایی غدد مترشحه داخلی، نارسایی کبد و عوامل شناخته و ناشناخته دیگر در بروز بیماری کتوزیس مؤثرند(10).
فرضيه
رژيمهاي غذايي ايجاد كننده نشاط، توليد BHB كرده و حداقل به صورت جزئي با اثرات فيزيولوژيكي بارز ايزومرهاشان گاما- هيدروكسي بوتريك (GHB ) شرح داده ميشوند. نظر به تشابهات ساختاريشان، شايد تعجب برانگيز باشد كه هيچكدام قبلاً با BHB و GHB در ارتباط نبودهاند(11).
شکل 1) ساختار شیمیایی ایزومرهای بتا و گاما هیدروکسی بوتیرات
بحث
گاما- هيدروكسي بوتريك
به طور طبيعي GHB در محلي از مغز واقع شده است كه ميتواند تبادلات بازدارندههاي انتقال دهندهي عصبي مغز ، گاما- آمينو بوتريك اسيد (GABAB ) را تحمل كند(9). در هر صورت در سالهاي اخير burgeoning با توجه به درمان متعلقات الكلي و مواد مخدر و بيهوشي همراه با كاتاپلكسي درBHB فراهم شده، علاوه بر اين GHB به عنوان يك ضد داروي نشاطآور عمده و داروي date-rape معروف شده است و به صورت غير قانوني تحت اسامي مختلفي فروخته ميشود(13). GHB مصرفكنندگان داروهاي نشاطآور را به علت شادي اوليهاي كه ايجاد ميكند، جذب ميكند. حس نشاط و ساير تأثيرات در ارتباط با سيستم عصبي مركزي، معمولا به اثرات GHB بر گيرندههاي مغزي تأكيد كردهاند(14). توليد داخلي GHB بر خلاف توليد بيروني آن كه در غلظتهاي ميليمولار صورت ميگيرد، در غلظتهاي ميكرومولار انجام ميشود و گفته شده است كه فقط با گيرندههاي خودش عمل ميكند(20و9) . اگرچه اعمال BHB با استفاده از اين گيرندهها يا گيرندههاي مشابه هنوز ناشناخته است اما دانستن اين مسأله مهم است كه BHB و GHB داراي تركيبات ساختاري مناسبي براي تقسيم فعاليتهاي مشابه در سد خوني- مغزي هستند(4).
اثر BHBبر مغز
شواهدي وجود دارد كه نشان ميدهد رژيمهاي كتوژنيك داراي تأثيرات محافظت كننده عصبي هستند رژيمهاي كتوژنيك براي درمان بيماري صعبالعلاج صرع از سال 1920 استفاده ميشود(23). خصوصيات ضد تشنجي اين رژيم هنوز ناشناخته است و فقط به BHB محدود نميشود. يك رژيم كتوژنيكي،پيشرفت كلينيكي و بيولوژيكي انتقال ژن بيماري تحريك عصبي[1] را كاهش داده است(25). ثابت شده است كه BHB از نرونهاي دپامينرژيك در بيماري پاركينكسون محافظت ميكند(22). مطالعات رشد سلولي نشان دادهاند كه BHB از نرونهاي دوپامينرژيك در بيماريهاي پاركينكسون و آلزايمر و همچنين كمبود اكسيژن محافظت ميكند(16). نظر به اينكه استروسيت بيشتر از نورون بوده و نيمي از حجم مغز را اشغال كرده است، بيان اين مسأله مهم است كه استروسيتها همانند كبدي ميتوانند مقادير زيادي اجسام كتوني توليد نمايند(5). فرض شده است كه استروسيتها، نورونها را به اجسام كتوني مجهز كرده و از اين رو داراي تأثيرات حفاظتكننده عصبي هستند(15).
صرف نظر از اعمال قلمداد شده بر خلاف گيرندههاي BHB، BHB به طور غير مستقيم تأثيراتي مشابه GHB با سنتز گلوتامات و توليد GABA انجام ميدهد(24). علاوه بر اين BHB ميتواند يك ليگاند براي گيرندههاي موجود در مغز باشد. هماكنون، BHB اولين ليگاند دروني براي جفت G در گيرندههاي پروتئين غشا ميباشد(21). PUMAIG يا ارتولوگ انسانياش HM74a ، به مقدار زياد در آديپوسيت و ماكروفاژ و به مقدار اندك در مغز بان شده است. امكان دارد كه BHB بر فعاليت گيرندههاي مرتبط در مغز يا كانالهاي يوني اثر گذارد و حتي به عنوان ليگاند براي گيرندههاي هسته همانند پروكسيزوم پروليفراتور عمل كند با توجه به اينكه اين گيرندهها توسط مشتقات اسيد چرب فعال ميشوند(20). نظر به اينكه رژيمهاي كتوژنيك بطور گستردهاي مخصوصا در درمان صرع مطالعه شدهاند، اما اثر اجسام كتوني بر فعاليت الكتريكي مغز بصورت جزئي ثبت شده است. مینامی و همكاران دريافتند كه BHB به طور معني داري سرعت سوخت نورونهاي VMH را با دز خاصي تسهيل ميكند. در مقابل تایو و همكاران پي بردند كه BHB انتقال سيناپتيك در نورون هاي hippocampal را تغيير نميدهد(22). به هر حال ، اين نتايج منفي،ضعف در روشها ، بافتها و يا انتقال دهندههاي عصبي انتخاب شده را منعكس ميكند.
اثرات نورولوژيكال گزارششده از اجسام كتوني و GHB همپوشاني ندارند. براي مثال اثرات فوري خواب GHB در ارتباط با اجسام كتوني مشخص نشده است. اين رژيمها اغلب با بروز اولين كاهش اشتها در ارتباط هستند. ممكن است با BHB هم در ارتباط باشند كه در رابطه با GHB اطلاعي در دسترس نيست. تفاوت در قدرت و طول عمل در توضيح اختلاف اثرات BHB و GHB سودمند است(24). همچنين بايد ذكر شود از آنجا كه BHB به آساني بتا- اكسيداسيون را تحمل ميكند، يك ماده نيرومند توليد كننده انرژي است. بتا- اكسيداسيون يك راه اصلي براي مصرف GHB نيست و به همين دليل متابوليسم آن فراهم كننده مقدار زيادي انرژي نيست.
راههاي زيادي براي تعيين هدفهاي نورولوژيكال GHB به كار گرفته شده است. راههاي مشابهي براي BHB هم ميتواند انجام شود. در هر حال اثرات موضوعات تحقيق همانند سرخوشي و نشاط ميتوانند مشكل ساز باشند(12).
References:
1. ADLER, J. H. and DYE, J. A. On the mechanism of ketogenesis in ruminants. Cornell Vet. 6: 58-63. 1955.
2. ALLCROFT, W. M. Observations on some metabolic disorders of cows as evidenced by chemical analysis of samples of blood from clinical cases. I. Conditions of occurrence. Vet. J. 103: 2-11. 1941.
3. ALLCROFT, W. M. Observations on some metabolic disorders of cows as evidenced by chemical analysis of samples of blood from clinical cases. II. Some aspects of blood chemistry. Vet. J. 103: 30-49. 1947.
4. Bhattacharya I, Boje KM. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:92–8.
5. BLACKBURN, P. S., CASTLE, M. E. and DRYSDALE, A. D. Treatment of ketosis in dairy cows by potassium chlorate. Vet. Rec. 71: 665-666. 1959. 5.
6. BODDIE, G. F. Some aspects of ketosis in dairy cows. Vet. Rec. 15: 1539-1546. 1935.
7. Bloom WL. Metabolism 1959;8:214–20.
8. CARLSTROM, B. Deficiency diseases, particularly acetonemia in cattle. Vet. Rec. 62: 717-728. 1950.
9. Crunelli V, Emri Z, Leresche N. Curr Opin Pharmacol
10. 2006;6:44–52.
11. DUNCAN, C. W., HUFFMAN, C. F. and TOBIN, H. A. A chemical study of ketosis in a dairy herd. J. Amer. vet. med. Ass. 95: 690-700. 1939.
12. DYE, J. A. and McCANmLEss, E. L. A physiological approach to the problem of ketosis. I.Basic features of the metabolic processes concerned in ketosis. Cornell Vet. 38: 331-340.1948.
13. DYE, J. A., ROBERTS, S. J., BLAMPIED, N., and FINcHER, M. G. The use of cortisone in the treatment of ketosis in dairy cows. Cornell Vet. 43: 128-159. 1953.
14. EDEN, E. and GREEN, H. H. Seasonal ketonaemia in a dairy herd without clinical symptoms. Vet. Rec. 52: 725-728. 1940.
15. Guzman M, Blazquez C. Trends Endocrin Metab 2001;12:169–73.
16. Kashiwaya Y, Takeshima T, Mori N, Nakashima K, Clarke K, Veech RL. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:5440–4.
17. Kerndt PR, Naughton JL, Driscoll CE, Loxterkamp DA. West J Med 1982 ; 137:379–99.
18. Phillips RW. Perspect Biol Med 1978;21:398–405.
19. Scheide RV. North Bay Bohemian. 2004.
20. Snead 3rd OC, Gibson KM. New Engl J Med 2005;352:2721–32.
21. Taggart AK, Kero J, Gan X, Cai TQ, Cheng K, Ippolito M, et al. J Biol Chem 2005;280:26649–52.
22. Tieu K, Perier C, Caspersen C, Teismann P, Wu DC, Yan SD, et al. J Clin Invest 2003;112:892–901.
23. Vamecq J, Vallee L, Lesage F, Gressens P, Stables JP. Prog Neurobiol 2005;75:1–28.
24. Yudkoff M, Daikhin Y, Nissim I, Horyn O, Lazarow A, Luhovyy B, et al. Neurochem Int 2005;47:119–28.
Zhao Z, Lange DJ, Voustianiouk A, Macgrogan D, Ho L, SuhJ, et al. BMC
[1] Amyotrophic lateral sclerosis